François de Sales naquit le 21 août 1567 dans une famille de la noblesse savoyarde, catholique, au château de Sales près de Thorens-Glières, à une vingtaine de kilomètres au nord d'Annecy, dans le duché de Savoie.

Son père, François, seigneur de Sales, de Boisy et de Novel, et sa mère, Françoise, fille unique de Melchior Urbain de Sionnaz, seigneur de la Thuile et de Vallières, appartenaient à de vieilles familles aristocratiques de Savoie. François de Sales père occupa la charge prestigieuse et lucrative de maître d'hôtel du prince Sébastien de Luxembourg-Martigues et servit comme officier dans l'armée du roi de France, François I^er. Le futur saint était l'aîné de six frères et sœurs et se devait de relever les titres de son père^.

À son baptême, le 28 août 1567, il reçoit le prénom de « François » en hommage à François d'Assise. Jusqu'en 1569, il est élevé comme tout enfant noble par une nourrice^. puis durant six ans, est éduqué par ses parents qui nourrissent de grandes ambitions à son égard.  Très vite, il apprend le maniement des armes^.

De 1573 à 1575, il est élève au collège ducal du Plain-Château, à La Roche-sur-Foron^, puis, de 1575 à 1578, il étudie au Collège Chappuisien d'Annency, où il côtoie l'aristocratie savoyarde et apprend le français en remplacement du patois local^. À dix ans, comme d'autres enfants de son âge, il reçoit sa première communion, bientôt suivie de sa confirmation. M^gr Gallois de Regard, un ami de la famille de Sales.

À onze ans, vers 1578, il demande déjà à devenir prêtre, mais son père, qui le destine à la magistrature, l'envoie étudier le droit Paris. Il poursuit alors ses études au collège de Clermont (collège jésuite, repris et remplacé aujourd'hui par le lycée Louis-le-Grand), sous la direction de son précepteur, Jean Déage, en compagnie de trois de ses cousins. Il étudie la rhétorique, mais aussi le latin, le grec, l'hébreu, la philosophie et la théologie, savoir qui lui permet ainsi d'« apprendre les exercices de la noblesse ».

Il tire de ce séjour un grand attachement pour la France, nation souvent en conflit avec la Savoie, mais dont il se sent proche par la géographie, la manière de vivre et la langue.

À Paris, accompagné de son précepteur, le père Déage, et de trois de ses cousins, François étudie les « cours des arts » d'octobre 1584 à 1588. Se vouant alors à la philosophie, aux mathématiques, à l'histoire et à la musique, ainsi qu'à la rhétorique et à la grammaire, François montre également un fort intérêt pour la théologie d'Augustin d'Hippone et de Thomas d'Aquin, en se penchant particulièrement sur la grâce et la prédestination.

François est très marqué par la théologie sur la prédestination et la grâce, très discutée alors en raison du développement du protestantisme. Quelques décennies plus tôt, Calvin, s'appuyant sur les écrits d'Augustin d'Hippone et de Thomas d'Aquin, a cherché à justifier une théologie de la prédestination. 

Cette approche déclenche une grande angoisse chez François de Sales, qui, pendant dix semaines : entre le mois de décembre 1586 et janvier 1587, s'imagine prédestiné à l'enfer. Affolé, il prie devant une statue de la Vierge dans une église dominicaine, l'Église Saint-Étienne-des-Grès, puis se sent libéré de ces peurs^. Il fait alors vœu de chasteté et mène une vie de prière et de pénitence.

En 1588, François va poursuivre ses études en Italie, accompagné du révérend Déage et de son frère Gallois. Il arrive à l'automne 1588 à Padoue, qui abrite alors l'une des grandes universités d'Europe.

Cherchant conseil et aide, il se met sous la direction spirituelle du père jésuite Antoine Possevin, qui lui fait faire les Exercices spirituels. Concentrant son attention sur Augustin d'Hippone, Jérôme de Stridon, Jean Chrysostome et Thomas d'Aquin, il se penche particulièrement sur la question de la liberté humaine, cherchant à donner une place « plus digne à la grâce et à la miséricorde de Dieu »^. Il va jusqu'à contrer Augustin d'Hippone et Thomas d'Aquin sur la question de la prédestination qui l'avait si tourmenté.

Refusant la vie mondaine, il continue à mener une existence très austère mais tombe gravement malade et, croyant mourir,  demande même que l'on donne son corps à la science. Il guérit cependant et, après deux ans d'études à Padoue, reçoit son diplôme de doctorat des mains du célèbre Pancirola en 1592. Il voyage alors en Italie, à Lorette, Rome, Venise puis retourne en Savoie.

Quand il revient à La Thuile, en Savoie en 1592, son père lui offre la seigneurie de Villaroger et lui présente une fiancée. François de Sales, cependant, réaffirme sa volonté d'être prêtre. Le 14 octobre 1592, au décès de François Empereur, prévôt du chapitre de Genève, certains cherchent à faire nommer François comme chapelain à Rome, mais son père lui demande de s'inscrire comme avocat au barreau de Chambéry, vœu auquel il répond le 24 novembre 1592.

François a cependant une autre ambition : celle de devenir homme d'Église. Claude de Granier, évêque de Genève, obtient pour François la position de prévôt du chapitre de Genève à Annecy. François de Sales revêt la soutane le 10 mai 1593 et le jour suivant, devient chanoine d'Annecy.

Le 13 mai, il renonce à son droit d'aînesse, ainsi qu'à son titre de seigneur de Villaroger^. Il se retire alors au château de Sales jusqu'au 7 juin 1593, en lutte contre ses doutes et tentations^. Il reçoit le premier degré du sacrement de l'ordre, celui du diaconat, le 11 juin 1593 et commence ses visites de malades et de prisonniers. Le 18 décembre 1593, il devient prêtre et prévôt de Genève^.

La Réforme protestante s'étant répandue en Savoie à la faveur d'une brève période de domination bernoise (1535-1564), le Chablais avait conservé la nouvelle religion. Après avoir retrouvé son pouvoir sur cette région, le duc Emmanuel-Philibert de Savoie s'était montré fort tolérant^. Son fils Charles-Emmanuel I^er, toutefois, veut y restaurer la religion catholique. Aussi, Charles-Emmanuel demande-t-il à l'évêque Claude de Granier d'envoyer des missionnaires en 1594 et François de Sales se porte volontaire.

François part, seul, armé seulement de la Bible et « des controverses » de Robert Bellarmin. Il quitte Annecy le 9 septembre 1594 et, pour raisons de sécurité, s'installe à la forteresse d'Allinges.

D'Allinges, il se rend à Thonon, ville réformée, où il prêche dans la seule église restée catholique. L'hiver 1594-1595 s'avère difficile : outre la rigueur du climat, une ordonnance publique interdit aux protestants de se rendre aux prêches de François de Sales, et ce dernier est en outre calomnié. On aurait même cherché à l'assassiner, mais le religieux refuse toute escorte militaire, ne voulant rien devoir au pouvoir des armes.

Il écrit à son souverain Charles-Emmanuel I^er de Savoie qu'au bout d'un an : « On a commencé de prêcher ici, avec fort peu de fruit ». A Pâques 1595, il part pour Annecy, afin de participer à un synode organisé par l'évêque. Rentré à Thonon en dépit de certaines difficultés financières, il reprend les discussions théologiques et les visites de malades^.

Les années 1596 et 1597 marquent un tournant dans le Chablais, avec l'instauration de débats contradictoires, tout particulièrement après la conversion d'Antoine de Saint-Michel, seigneur d'Avully. Accompagné d'Antoine de Saint-Michel, François de Sales se rend à Genève pour y débattre avec Antoine de La Faye. 

François de Sales se rend  à Turin auprès du duc de Savoie, Charles Emmanuel, pour lui demander son appui afin de pouvoir célébrer des messes en public. Il en reçoit l'autorisation en janvier 1597  et rétablit  par conséquent la messe à Thonon. Il peut également récupérer des objets liturgiques mis en sécurité par l'ordre de Saint-Maurice qui, avec l'accord du pape, les avait saisis pour éviter un pillage lors de la guerre qui entraîna la domination bernoise^.

Avec le soutien du pape Clément VIII, François rencontre secrètement Théodore de Bèze, successeur de Calvin, et discute de questions de théologie, notamment de l'importance des œuvres dans la vie chrétienne. Il est désormais appuyé dans sa mission par quatre prêtres, qu'il fait bénéficier de son expérience.

Une grande partie des habitants du Chablais revient au catholicisme entre 1597 et 1598. L'évêque Claude de Granier nomme François coadjuteur, charge qu'il accepte. L'évêque veut en effet faire de lui son successeur, et envoie une demande en ce sens au pape le 29 aout 1597^.

François, reparti pour Thonon pour y organiser une grande célébration liturgique, reçoit alors la visite du cardinal-légat de Médicis (futur pape Léon XI). Le duc de Savoie Charles-Emmanuel I^er de Savoie organise une réception somptueuse dans l'église Saint-Augustin de Thonon et ces événements festifs auraient été marqués par la conversion de 2 300 personnes en onze jours.

Par la suite, le duc de Savoie décide d'appliquer un principe politique et juridique alors généralisé. Il restaure donc le catholicisme dans le Chablais, s'il le faut par la confiscation et destruction des publications protestantes, expulsion des ministres calvinistes et interdiction aux réformés d'exercer toute charge publique. François de Sales ne s'oppose pas à la brutalité de ces méthodes, sa formation de juriste l'incitant assurément au respect de l'autorité. Mais il cherche à adoucir le sort des opposants en distribuant des sauf-conduits, et il visite une vingtaine d'exilés du Chablais afin de poursuivre le dialogue avec eux.

Le 12 novembre 1598, l'évêque Claude de Granier envoie François de Sales auprès du pape afin de lui présenter sa candidature au poste de coadjuteur. Le pape Clément VIII, assisté de trois théologiens, «l'examine» avant de le confirmer comme coadjuteur de l'évêque de Genève, le 15 mars 1599. Au retour de Rome, François passe à Turin pour récupérer les objets liturgiques détenus par l'ordre de Saint-Maurice et les faire restituer aux paroisses du Chablais. Durant les deux années suivantes, François de Sales réorganise le diocèse de Genève (administration, économie, lutte avec l'Ordre de saint Maurice). Il cherche à installer dans le Chablais les jésuites, ainsi que la nouvelle congrégation de l'Oratoire, qu'il a appris à connaître à Rome. Il cherche aussi à développer la culture et l'instruction : « tous les arts et toutes les sciences, les lettres et les langues ». Ce nouveau centre de formation nommé « Alberge » se réalise avec difficulté, en raison de faibles moyens financiers, malgré l'appui du pape Clément VIII.

En 1600, le duc Charles-Emmanuel I^er de Savoie entre en conflit avec le roi de France Henri IV et cette période de guerre se termine par le Traité de Lyon, une partie du territoire régional étant alors pris par les protestants. Henri IV se rend à Annecy (ville alliée du roi de France et siège de l'évêché du Chablais) et rencontre l'évêque Claude de Granier ainsi que François de Sales à qui il promet de protéger tout ce qu'il a fait dans cette région^.

En 1602, Claude de Granier envoie François de Sales en mission diplomatique à Paris auprès du roi Henri IV pour demander que les biens confisqués lors de la guerre de Savoie soient rendus au clergé. François accroît alors sa réputation par les sermons qu'il prononce devant la cour notamment le 27 avril en la Cathédrale Notre-Dame de Paris, lorsqu'il est chargé de prononcer l'oraison funèbre de Philippe-Emmanuel de Lorraine, frère de la défunte reine de France Louise de Vaudémont et héros de la guerre contre les Turcs.

Le roi de France lui demande même de devenir évêque de Paris, ce qu'il refuse. Passant neuf mois à Paris, il rencontre la mystique Barbe Acarie (future bienheureuse Marie de l'incarnation), et l'aide dans la mission qu'elle s'est donnée d'introduire en France l'Ordre du Carmel. À son retour en Savoie, il apprend la mort de l'évêque de Genève, Claude de Granier. 

Le 8 décembre 1602, François de Sales est ordonné évêque de Genève à Thorens par M^gr Vespasien Gribaldi, et M^gr Th. Pobel, évêque de Saint-Pol-les-trois-châteaux et de M^gr J. Maistret évêque de Damas. Il accède au siège épiscopal de Genève en exil à Annecy, Genève étant protestante. Nouvel évêque, il décide d'instituer le catéchisme afin de diffuser, de faire connaître et comprendre la foi catholique aux croyants de son diocèse. Ses fidèles l'appellent « l'aimable Christ de Genève ».

En mars 1604, on demande à François de Sales de faire les sermons du carême à Dijon, ce qu'il accepte. Il y rencontre deux de ses plus grandes disciples, Jacqueline Coste, ancienne servante de Genève, mais aussi la baronne Jeanne de Chantal. En voyant cette dernière, il croit reconnaître la personne qui, lui étant apparue lors d'une vision, devait fonder un nouvel ordre religieux.

Quelque temps plus tard, il devint le directeur spirituel de Jeanne de Chantal, lui ordonnant : « Il faut tout faire par Amour, et rien par force, il faut plus aimer l'obéissance que craindre la désobéissance ». 

En 1609, François de Sales reçut l'ordre de rétablir l'ordre de Saint-Benoît dans l'abbaye de Talloires, ce qu'il fit. Il se lia d'amitié avec Jean-Pierre Camus, l'évêque de Belley qu'il ordonna évêque le 30 août 1609.

Quelque temps plus tard, le pape Paul V l'envoya en mission diplomatique en Franche-Comté, possession espagnole, afin de régler le litige sur la propriété des sources de Salins qui opposait le clergé à la Maison de Habsbourg.

Les premiers projets relatifs à l'Ordre de la Visitation apparaissent vers les années 1608. François de Sales entretient alors une correspondance avec la baronne Jeanne de Chantal, jeune veuve qu'il a rencontrée en 1604 à Dijon. François de Sales, qui ne veut entrer en matière avant que l'éducation des enfants de celle-ci ne soit achevée, attend donc le dimanche 6 juin 1610 pour fonder à Annecy l'Ordre de la Visitation, initialement établi dans une modeste «maison de la Galerie».

La cave de cet immeuble, conservée, a été aménagée en oratoire et de nombreux pèlerins viennent aujourd'hui encore visiter le berceau de l'ordre. François de Sales choisit, pour les moniales, le nom de  « filles de la Visitation », parce qu'en visitant les pauvres, elles devraient imiter Marie, quand elle visita Élisabeth portant la grande joie qui était en elle. 

François de Sales connaît plusieurs périodes difficiles. Notamment entre 1610 et 1613, lorsque le duc de Savoie refuse qu'il quitte la Savoie pour répondre à l'invitation d'évêques français. En effet, le duc, en conflit avec le roi de France, craint que le religieux ne conspire contre lui. Ce dernier doit à plusieurs reprises faire preuve de sa fidélité et de son innocence.

On cherche également à salir sa réputation, notamment lorsqu'un faussaire imite son écriture et écrit un billet doux, faisant naître, auprès du duc de Nemours, des soupçons sur l'exemplarité de la vie de François de Sales. Il ne tarde cependant pas à être innocenté et commence même à bénéficier d'une certaine réputation de sainteté. De nombreux malades viennent le voir dans l'espoir d'une guérison.

En 1619, il accompagne à Paris, le duc de Savoie Charles-Emmanuel I^er qui marie son fils, Victor-Amédée I^er de Savoie, avec Christine de France, fille du roi Henri IV de France. C'est la première fois, depuis dix ans, que François de Sales peut à nouveau prêcher à Paris. Sa réputation grandit, il multiplie les conférences et conseils spirituels dans la capitale française et devient pour un temps le père spirituel d'Angélique Arnauld, abbesse de Port-Royal des Champs. 

Il rencontre également le futur saint Vincent de Paul, qui dit de lui que « la ferveur de ce serviteur de Dieu brillait dans ses entretiens familiers »^. Le cardinal de Retz lui propose même de devenir son coadjuteur, pour ainsi lui succéder plus tard. 

De Paris, François demande l'édification d'un sanctuaire à La Bénite Fontaine, reconnaissant ainsi ce lieu sacré qui devient la petite Lourdes savoyarde. Il revient en 1620 à Annecy, où son frère est nommé évêque coadjuteur. Par ses nombreuses visites à l'abbaye Sainte-Catherine de Vovray, près d'Annecy, François de Sales contribue à la réforme de l'ordre des Bernardins.

Un peu plus tard, le pape lui demande de présider à Pignerol le chapitre de l'ordre des Feuillants. Puis il est invité à Turin par la duchesse de Mantoue, Marguerite de Savoie (1589-1655), fille de Charles-Emmanuel I^er. Cependant, sa santé se fait de plus en plus fragile.

Lorsque le duc de Savoie lui demande à nouveau de l'accompagner pour une mission diplomatique à Paris, il rédige son testament et fait ses adieux aux religieux d'Annecy. En route, il visite les différents ordres de la Visitation  et, à Lyon, il revoit pour la dernière fois Jeanne de Chantal, le 12 décembre 1622. 

Il meurt en odeur de sainteté le 28 décembre 1622 dans la maison du jardinier du couvent de la Visitation de Bellecour à Lyon. 

Le procès en béatification de François de Sales est ouvert par le Saint-Siège dès 1626. Il est déclaré bienheureux en 1661, saint en 1665, et est fêté le 24 janvier.

Jean Bosco choisit pour saint patron, François de Sales, pour l'ordre religieux qu'il fonde en 1854. Ses membres s'appellent les Salésiens.

En 1877, François de Sales est élevé à la dignité de Docteur de l'Église par le pape Pie IX.