Comboni partió por primera vez a la misión del África Central en 1857. Aquella primera expedición estuvo llena de dificultades: el penoso viaje por el desierto, el calor y sobre todo la muerte de varios misioneros víctimas de las fiebres. Pero la vocación misionera de Comboni es verdaderamente irrevocable, como se ve en una carta escrita a su padre con ocasión de la muerte de uno de sus compañeros de expedición, el P. Oliboni, en marzo de 1858:

Ha muerto un hermano nuestro, queridísimo padre, y su muerte, lejos de atemorizarnos, nos acrecienta aún más los ánimos para perseverar con mayor voluntad en esta empresa. No lo dude, querido padre: yo me he hecho misionero para trabajar por la gloria de Dios y dar la vida por el bien de las almas. Aunque viese muertos a todos mis compañeros, si la prudencia u otras causas no me aconsejasen lo contrario, permaneceré firme y pondré todo mi esfuerzo en realizar este gran proyecto misionero.

Por intercesión de San Daniel Comboni, oremos por todos los misioneros y misioneras, que frente a las inevitables dificultades del servicio misionero, sepan mantenerse fieles y afianzar su vocación.